Unterschiedliche Boten-RNAs entstehen in Zellen durch „alternatives Spleißen“. Die Leducq Foundation unterstützt nun ein transatlantisches Netzwerk, das diesen Prozess in Herzmuskelzellen erforscht – und welche Rolle er bei der Entstehung von kardiovaskulären Krankheiten spielt. Professor Michael Gotthardt vom MDC und Professorin Leslie Leinwand von der Universität Boulder, Colorado, koordinieren das Projekt.
Herzkreislauferkrankungen sind trotz Prävention und verbesserter Therapien noch immer eine der Haupttodesursachen weltweit. Wie wichtig alternatives Spleißen – der „Zusammenschnitt“ der Boten-RNA beim Ablesen der Gene – bei kardiovaskulären Erkrankungen ist, wurde erst vor kurzem erkannt. Mit sieben Millionen US-Dollar unterstützt die Leducq Foundation in den nächsten fünf Jahren das Projekt CASTT (Cardiac Splicing as a Therapeutic Target) von sechs europäischen und US-amerikanischen Forscherinnen und Forschern. Sie werden insbesondere die Regulation und Krankheitsrelevanz von alternativem Spleißen in den unterschiedlichen Zellen des Herzens untersuchen.
„Ziel ist es unter anderem, den Weg von der Identifizierung eines Spleißfaktors hin zum Medikament aufzuzeigen sowie eine Datenbank aufzubauen, die es künftig erleichtert, die komplexen Spleißinformationen in die Diagnostik von Herzerkrankungen einzubeziehen“, sagt Professor Michael Gotthardt, Leiter der Arbeitsgruppe „Neuromuskuläre und kardiovaskuläre Zellbiologie“ am Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC) und europäischer Koordinator von CASTT. Die nordamerikanische Koordinatorin Professorin Leslie Leinwand, Biologin und Gründerin mehrerer erfolgreicher BioPharma-Unternehmen, ergänzt: „Die Leducq-Stiftung ermöglicht es Grundlagenwissenschaftlern und Klinikern über den traditionellen Tellerrand effektiver Behandlungen für Herzkrankheiten hinauszudenken und unterschiedliche Forschungsrichtungen vom Tiermodell bis zum Patienten mit innovativen genomischen und rechnergestützten Ansätzen zu verbinden.“
Herzmuskelzellen benötigen eine Vielzahl von Proteinen, um sich zu entwickeln, zu kontrahieren, elektrische Impulse an Nachbarzellen weiterzuleiten oder auf äußere Einflüsse wie Stress zu reagieren. Die Baupläne für diese Eiweiße sind in den Genen abgelegt und werden in die Boten-RNA (mRNA) umgeschrieben, die diese Information dann an die Proteinfabriken der Zelle – die Ribosomen – übermittelt.
Um eine große Vielfalt an Eiweißmolekülen zur Verfügung stellen zu können, nutzen Zellen vor allem in höheren Lebewesen einen Trick: Ihre Gene codieren nicht nur für jeweils ein Protein, sondern können die Blaupause für mehrere sein. Gene enthalten in der Regel mehrere codierende Abschnitte, die Exons, und nicht-codierende Bereiche, die Introns. Letztere können beim Ablesen je nach Bedarf herausgeschnitten werden und Exons variabel verknüpft werden. So entstehen mRNAs, die unterschiedlich zusammengesetzt sind. Dieser als „alternatives Spleißen“ bezeichnete Vorgang wird vom Spleißosom gesteuert – einer komplexen Maschinerie aus Spleißfaktoren und Spleißregulatoren. Fehler beim Spleißen können Ursache von Herzerkrankungen sein. „Während im embryonalen Herzen Umbauprozesse dominieren, die das Herz wachsen und reifen lassen, sind es beim erwachsenen Organ eher solche, die eine effektive Pumpfunktion sicher stellen“, erklärt Michael Gotthardt. „Bei kranken Herzen sehen wir jedoch Genexpressionsmuster, die bezüglich der Proteinbildung zum Teil wieder in die embryonale Richtung gehen. Dadurch arbeitet das Herz nicht mehr im normalen Bereich.“Medizin